Birkenrinde gegen AIDS und Parasiten

Die Berichte über exotische Pflanzenextrakte die gegen Krebs helfen sind sehr spektakulär, aber das wir auch viele heimische Naturstoffe besitzen die eine antikanzerogene Wirkung haben ist den meisten Menschen unbekannt. So auch bei der Birke.

Die Hänge-Birke (Betula pendula)
z.B. ist eine Lichtbaumart. In Mitteleuropa ist sie die wichtigste Pionierbaumart, die als erste Brach-, Trümmer- und Kahlflächen besiedelt.

Die Hängebirke ist wegen ihrer Anspruchslosigkeit auch auf Moorböden und auf anderen Extremstandorten zu finden.

Die Bezeichnung „Birke“ findet sich in Abwandlungen sowohl im Sanskrit als auch bei slawischen und germanischen Völkern. Sinngemäß bedeuten die verschiedenen Bezeichnungen wie das althochdeutsche „birhha“ oder das altindische „bharg“ „hell sein, leuchten, glänzen“. Auch das Wort „Borke“ leitet sich von „Birke“ ab, durch die dieser Begriff wohl geprägt wurde (WALA).

 

Über die traditionelle Anwendung
findet man im Madaus „Lehrbuch der Biologischen Heilmittel, 1938„, eine ausführliche Beschreibung.

 

Zellverändernde Wirkung der Birke
Die Forschung belegt ihre Wirkung gegen Zellmutationen verschiedenster Genese. Verantwortlich ist der Inhaltsstoff Betulinsäure ein Stoff der zu den Terpenen gehört welches in der Rinde der Birke zu finden ist. Dieser Stoff kommt aber auch in der Platane vor, so das man die Birkenbäume nicht beschädigen muss. Die Platane wirft ihre Rinde jedes Jahr von alleine ab.

Das Wirkprinzip bei Naturstoffen hat meistens eine große Bandbreite.

Bevirimat (PA-457) ist ein experimenteller Arzneistoff, der zur Behandlung HIV-infizierter Patienten im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie entwickelt wird.

 

Hier mal ein Auszug aus der Dissertation an der Fakultät für Biologie der Ludwig-Maximilians-Universität München von Frau Ines Höfig aus Stuttgart / Bad Cannstatt München, April 2010 über die Zytotoxische Wirkung von Birkenrinde. Alles schon lange bekannt aber wie das nun mal so ist bei den Wissenschaftlern dauert die Umsetzung zu einen praktischen Wirkstoff 20-30 Jahre.

 

Betulinsäure als zytotoxisches Agenz
Die pentazyklische Betulinsäure (BA) ist ein Naturprodukt, welches als sekundäres Stoffwechselprodukt in der Rinde vieler höherer Pflanzen wie Platanengewächsen, Ebenholzgewächsen und Birkengewächsen angereichert wird (1). Namen stiftend war dabei die weiße Birke (betula nana), aus deren Rinde bereits im Jahr 1788 die erste Extrahierung und Identifizierung eines Naturheilstoffes gelang (2). Von 100g getrockneter weißer Birkenrinde erhält man ca. 15g Betulin und ca. 0,9g Betulinsäure, welches als Triterpencarbonsäure in Pflanzenzellen durch spezifische Oxidation des Betulin entsteht.

In der Pflanze dient Betulinsäure als Terpenoid der Hemmung von Vermehrung und Ausbreitung parasitärer Mikroorganismen, wozu BA unmittelbar nach einer solchen Infektion verstärkt produziert wird. Bioaktive Substanzen wie BA kommen in einer großen Bandbreite als Naturheilmittel seit Jahrtausenden zur vielfältigen therapeutischen Anwendung (3). Ihr ubiquitäres Vorkommen, ihre kostengünstige Gewinnung direkt aus der Platanenrinde (entwickelt von der Fa. Biosolutions Halle GmbH (4) , Patent übernommen von der Fa. Boehringer Ingelheim GmbH und die nebenwirkungsarme Anwendung sind Argumente, die Erforschung und damit den Einsatz von BA weiter voranbringen.

 

Bekanntes Wirkspektrum von Betulinsäure
In verschiedenen in vitro und in vivo Studien konnten vielfältige Wirkungen von BA beobachtet werden: Anti-virale Wirkung wurde sowohl im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus (5) als auch mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) nachgewiesen. Ein optimiertes BA-Derivat ist Ausgangssubstanz für HIV-Therapeutika, die sich in klinischer Testung der Phase II befinden (6). Außerdem waren BA und Derivate wirksam gegen Dermatophyten (Hautfadenpilze) und Plasmodien, die einzelligen parasitären Auslöser von Malaria (7).

Diese Eigenschaften von BA weisen auf den ursprünglichen Nutzen des Stoffes gegen Pilz- und Plasmodienbefall in der produzierenden Pflanze hin. Der Wirkmechanismus ist dabei noch wenig untersucht, was auch für einen nachgewiesenen BA-induzierten Schutz von HepG2-Zellen, einer Leberkarzinomzelllinie, vor Lebergiften wie Cadmiumsalzen gilt (8).

Daneben konnte im Zusammenhang mit Inflammation gezeigt werden, dass BA und Derivative nach Stimulation mit bakteriellen Endotoxinen einerseits anti-inflammatorisch Makrophagen in vitro und in vivo aktivierten (9), andererseits auch pro-inflammatorische Zytokinausschüttung (IL-1β und TNFα) bewirken konnten. Die bedeutendste Wirkung zeigte BA als anti-tumorales, zytotoxisches Agenz, was primär durch Induktion des intrinsischen Apoptosesignalweges erzielt wird. Dabei nahm BA selbst eine Sonderrolle unter den intrinsischen Apoptosestimuli ein, da sie in der Lage war, isolierte Mitochondrien zur Freisetzung von Cytochrom-C zu stimulieren (10). Als weitere BA-Wirkung auf BCL-2 Mitglieder ist Hochregulation von BAX, nicht BAK und BAD, in Neuroblastom-, Glioblastom- und Melanomzellen dokumentiert, was die Freisetzung mitochondrialer Faktoren begünstigte (11). Daneben konnte BA das DNA-Bindevermögen der Topoisomerase I hemmen, welches für Entwindung der DNA-Doppelhelix während der DNA-Replikation sorgt (12) .

 

Einsatz von BA in Tumorzellen, Tiermodellen und klinischen Studien
Anfang der 1970er Jahre wurde erstmals über die anti-tumorale Eigenschaft von BA aus Pflanzenextrakten in einem in vivo Wirkstoffscreening berichtet, wobei Zellen eines humanen Sarkoms (13) intramuskulär in Ratten injiziert wurden und Überlebensrate der Versuchstiere sowie Tumorgröße als Versuchsparameter dienten. Dabei wurde über signifikant positive Effekte in Konzentrationen ab 300mg BA pro kg Körpergewicht berichtet (14). Vergleichbare Anti- tumoraktivität konnte in Mäusen beobachtet werden, in die humane Leukämiezellen (P-388) intraperitoneal inokuliert wurden (15). Jedoch konnten Tests des National Cancer Institute’ diese Ergebnisse nicht bestätigen (16).

Neu in den Fokus rückte die anti-tumorale Forschung mit Betulinsäure durch die Arbeitsgruppe von Yasukawa et al. (1991), die den Wirkstoff als Reinsubstanz topisch auf chemisch induzierte Hautkarzinome aufbrachten. BA wurde hier als Inhibitor der Tumorformierung beschrieben. Die anti-kanzerogene Wirkung von Betulinsäure wurde dann in den Folgejahren intensiv auf einer großen Bandbreite von Tumorzelllinien, auf primären Tumorzellen und in Mausmodellen von humanen Tumoren untersucht. Dabei konnte zunächst Zytotoxizität auf Melanomzelllinien nachgewiesen werden (17), dieser folgten Tumore neuroektodermalen (Neuro-, Glio-, Medulloblastom und Ewing Sarkom), anderen Ursprungs (Kolon-, Brust-, Hepatozellular-, Lungen-, Prostata-, Nierenzell-, Ovariar- und Zervixtumor) und hämatologische Erkrankungen (18). Darüber hinaus war Betulinsäure wirksam gegen primäre Tumorzellen aus Patientenproben von Neuro- und Glioblastomen (19). Außerdem konnte nach BA-Stimulation von 47 kindlichen Leukämieproben in 65% erhöhte Apoptoseinduktion festgestellt werden. Zusätzlich zeigte Betulinsäure höhere Wirkpotenz als neun von zehn etablierten Chemotherapeutika, und dies auch im Falle der Untersuchung von Rezidivproben (20).

Therapeutische Vorteile zeigten sich auch dadurch, dass BA Zelltod in Tumormodellen mit primärer und erworbener Therpeutika-Resistenz induzieren konnte. BA agierte damit unabhängig von deren Wirkmechanismen ohne Hinweis auf Kreuzresistenzen zu anderen Klassen von Zytostatika (21). In einem Modell von metastasierenden und nicht-metastasierenden Melanomzellen zeigte BA ver- gleichsweise größere Wirksamkeit gegen aggressivere, metastasierende Melanomzellen, wodurch die Substanz neben Therapieresistenz auch Metastasierung in vitro eindämmen konnte (22) .

Im Tiermodell konnten zunächst Pischa et al. 1995 verminderte Tumorlast von Melanomxenotransplantaten nach intraperitonealer BA-Injektion in Nacktmäusen nachweisen. Daneben zeigten Mäuse mit inokulierten humanen Ovariartumoren nach BA Gabe signifikant höhere Überlebenszeit (23). Dabei traten trotz Applikation von BA in hohen Konzentrationen (10μg / g Körpergewicht) keine systemische Toxizität oder Gewichtsverlust auf. In darauf folgenden Tiermodellstudien (24) konnte durch wiederholte orale Gabe von BA die Größe von Xenotransplantaten der Prostatatumorzelllinie LNCaP auf Ausgangsniveau gehalten werden, während in mit Trägersubstanz behandelten Mäusen in wenigen Wochen das Volumen der implantierten Tumore verzehnfacht wurde.

Derzeit wird Betulinsäure an der Universität von Illinois Chicago, in einer klinischen Phase I/II Studie unter Patienten mit dysplastischen melanozytären Nävi (‚DMN’) zur topischen Anwendung als 20%ige Salbe getestet. Als DMN werden in der Histopathologie ‚wuchernde atypische Melanozyten mit unregelmäßigem Aussehen’ beschrieben, welche als Vorläufer des malignen Melanoms gelten. In dieser Studie soll Effektivität und Unbedenklichkeit des Wirkstoffes auf mindestens 28 Erkrankten nachgewiesen werden.

1. Alakurtti et al., 2006
2. Lowitz, 1788
3. Yasukawa et al., 1991 und Pisha et al., 1995
4. Dräger et al., 1998
5. Akihisa et al., 2002
6. Kashiwada et al., 2004 und Smith et al., 2007
7. de Sá et al., 2009
8. Szuster-Ciesielska und Kandefer- Szerszeń, 2005
9. Reyes et al., 2006
10. Fulda et al. 1998, Ehrhardt et al., 2004
11. Fulda et al., 1997; Wick et al., 1999; Selzer et al., 2000
12. Chowdhury et al., 2002
13. Walker 256
14. Sheth et al., 1972
15. Trumbull et al., 1976
16. nach Pisha et al., 1995 nicht publiziert
17. Pisha et al., 1995
18. Schmidt et al., 1997; Fulda et al., 1997, 1999a, 1999b; Wick et al., 1999; Zuco et al., 2002; Thurnher et al., 2003; Ehrhardt et al., 2004
19. Fulda et al., 1999b
20. Ehrhardt et al., 2004
21. Fulda et al., 1997
22. Rieber und Strasberg-Rieber, 1998
23. Zuco et al., 2002
24. Chintharlapalli et al., 2007)